4 травня 1904 року військове міністерство США розпочало будівництво Панамського каналу, перші роботи з прокладання якого почались ще в 1881 році. Воно тривало понад 10 років силами 70 тисяч робітників і обійшлось у 400 мільйонів доларів.

Перші плани будівництва каналу, що мав би з'єднати Тихий і Антлантичний океани, відноситься до XVI століття, але король Іспанії Філіп II наклав заборону на розгляд подібних проектів, оскільки «що Бог поєднав, людина роз'єднати не може». Інтерес до їх реалізації поновився на початку XIX століття із зростанням міжнародної торгівлі. Розглядалось два варіанти побудови каналу — через Нікарагуа і Панаму: перевагами першого були рівнинна місцевість, близкість США, як головного інвестора, невелика ділянка, 45 км, землерийних робіт, на відміну від 65-кілометрового Панамського перешийка, вкритого гірськими пасмами. У 1889 році спеціально створена Нікарагуанська компанія підписала відповідні угоди з урядами Нікарагуа і Коста-Рікою й розпочала будівництво каналу, яке, однак, в 1894 році було припинене через брак фінансування.

Тим часом у 1881 році розпочалось будівництво Панамського каналу французькою компанією Фердинанда де Лессепса, котрий в 1869 році успішно завершив будівництво Суецького каналу. Але погана конструкторська розробка проекту, фінансові проблеми і важкі умови праці привели до банкрутства компанії Лессепса в 1889 році. Будівництво каналу було відновлене лише через три роки вже під керівництвом Філіппа-Жана Буно-Валілли, колишнього головного інженера Лессепса, і до кінця століття велось несистематично й досить повільними темпами.

В 1902 році Конгрес США прийняв рішення про прибання французької компанії, що будувала Панамський канал, і виділення відповідного фінансування для завершення робіт. В 1903 році між США і Колумбією був підписаний договір на право контролю над Панамським перешийком в обмін на солідну фінансову компенсацію. Проте, побоюючись втрати суверенітету над регіоном, парламент Колумбії не ратифікував цей договір, і президент США Теодор Рузвельт віддав розпорядження підтримати панамський рух опору, інспірований і фінансований зацікавленими в проекті французькими фінансовими колами, і 3 листопада 1903 року маріонетковий панамський уряд проголосив незалежність від Колумбії, а перекинуті в район будівництва каналу американські військові кораблі стримали спроби колумбійського уряду придушити рух сепаратистів.

6 листопада 1903 року США визнали незалежність Панами і 18 листопада уклали з нею договір, що гарантував США виключне і постійне право на присутність в зоні каналу і ведення його будівництва. В обмін на це Панама отримала 10 мільйонів доларів, по 250 тисяч щорічних дотацій на наступні 9 років і захист США від зовнішнього вторгнення.

Будівництво Панамського каналу продовжилось 4 травня 1904 року силами військового міністерства США. В 1906 році воно було призупинене для проведення додаткової інженерно-конструкторської підготовки і подолання тропічних епідемій, що лютували в зоні робіт, і було відновлене в 1909 році. За наступні шість років США інвестували в будівництво близько 400 мільйонів доларів, і 15 серпня 1914 року канал довжиною 65,2 км (або 81,6 км, якщо враховувати роботи по поглибленню дна на обох його кінцях) був офіційно відкритий для судноплавства.

В 1970-і роки Панама заявила про відмову дотримуватись договору 1903 року, і в 1977 році президент США Джиммі Картер підписали угоду з панамським диктатором Омаром Торріхосом про передачу до кінця століття Панамського каналу у власність уряду Панами, що й відбулось 31 грудня 1999 року.

В 2006 році уряд Панами прийняв рішення розширити і модернізувати канал, щоб забезпечити пропуск сучасних нафтових супертанкерів. Відповідні роботи були проведені в 2014-15 роках.

В 2012 році парламент Нікарагуа прийняв закон про «Великий трансокеанський канал», альтернативного Панамському. Роботи з його будівництва розпочались у грудні 2014 року.